jueves, 2 de febrero de 2017

PPMO: una nueva arma contra la resistencia a los antibióticos


Diseñan un nuevo compuesto capaz de restaurar la susceptibilidad a los carbapenems

El problema

La extensión de bacterias resistentes a los antibióticos es un problema mundial que sigue en aumento y cuya solución es ya urgente. Cada vez se aíslan más bacterias y en más sitios que son resistentes a varios antibióticos a la vez y, en algunos casos, resistentes a todos los antibióticos disponibles, lo que supone un gran reto. A esto hay que añadir el problema de que ya prácticamente ninguna empresa se dedica a desarrollar nuevos antibióticos. (Ver nota “Resistencia a los antibióticos” de septiembre de 2016 de la OMS).

Un tipo de antibióticos muy interesante son los carbapenems porque, a diferencia de otros antibióticos beta-lactámicos como las penicilinas, cefalosporinas y monobactámicos, son de amplio espectro y resistentes a la mayoría de las beta-lactamasas. Por eso, los carbapenems se suelen emplear en los casos graves, cuando la infección está causada por una bacteria resistente a otros antibióticos y en infecciones hospitalarias o nosocomiales. A veces a los carbapenems se los ha incluido entre los antibióticos de “último recurso”.


Las beta-lactamasas son enzimas que producen algunas bacterias y  que rompen el anillo beta-lactámico de este tipo de antibióticos. De esta forma el antibiótico pierde su actividad y la bacteria se hace resistente.

Sin embargo, existe una beta-lactamasa denominada NDM-1 (New Delhi metallo-beta-lactamase) que es particularmente peligrosa, porque es capaz de romper también el anillo de los carbapenems. Confiere, por tanto, resistencia a los carbapenems a la bacteria que la porta. Además, esta beta-lactamasa está codificada en un plásmido acompañada por otros genes que confieren resistencia a otros antibióticos. Como los plásmidos se pueden intercambiar entre las bacterias, este tipo de resistencia se extiende muy fácilmente entre el mundo bacteriano. Para colmo, la NDM-1 es resistente a los inhibidores de las beta-lactamasas, como el ácido clavulánico.

Las bacterias portadoras del gen NDM-1 son resistentes a los carbapenems

La primera vez que se detectó esta beta-lactamasa NDM-1 fue en 2008 en la bacteria Klebsiella pneumoniae aislada de un paciente sueco que se infectó en un viaje a la India (de ahí en nombre de New Delhi, con el cabreo de las autoridades indias). Debido a que esta beta-lactamasa está codificada por un plásmido y las bacterias son muy promiscuas, desde entonces se ha aislado también en cepas de Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii en más de 70 países por todo el planeta.


El problema, por tanto, es que el gen de resistencia a los antibióticos NDM-1 se extiende con mucha facilidad entre las bacterias y es el responsable de la resistencia a los carbapenems, unos antibióticos de “último recurso” muy útiles en aquello casos de infecciones por bacterias resistentes a los antibióticos. Para solucionar este problema, los investigadores se propusieron diseñar un compuesto capaz de inhibir la expresión del gen NDM-1 y restaurar así la susceptible a los carbapenems en las bacterias portadoras de dicho gen.

La solución

Han diseñado un compuesto denominado PPMO (Peptide-conjugated Phosphorodiamidate Morpholino Oligomer), formado un pequeño fragmento de DNA de unas 10-12 pares de bases unido (conjugado) a un péptido de argininas y alaninas. Este compuesto reconoce unas secuencias reguladoras del gen NDM-1 donde se fija y bloquea su expresión. El PPMO inhibe, por tanto la síntesis de la beta-lactamasa NDM-1.

PPMO es un inhibidor de la expresión del gen de la beta-lactamasa NDM-1

Han probado que el PPMO es capaz de inhibir la síntesis de NDM-1 en varias bacterias resistentes a los carbapenems: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y Acinetobacter baumannii. De esta forma, al añadir el PPMO estás bacterias volvían a ser sensibles al antibiótico.


Halos de inhibición del crecimiento de E. coli NDM-1 resistente a los carbapenems alrededor de discos impregnados con carbapenems (discos 1, 2 y 5) o con carbapenems + PPMO (discos 3, 4, 6 y 7). (Fuente referencia 1).

Además, han comprobado su efectividad in vivo. Para ello, han infectado ratones de laboratorio con bacterias portadores del gen NDM-1 resistentes al carbapenem.  Esas bacterias eran capaces de matar a los ratones en menos de 18 horas, incluso aunque les administraran el antibióticos. Sin embargo, cuando se les administraba el antibiótico junto con el inhibidor PPMO, el 92% de los ratones eran capaces de vencer la infección y sobrevivir.

Efecto del inhibidor PPMO in vivo. Los ratones fueron infectado con la bacteria E. coli NDM-1 resistente a los carbapenems. Solo los ratones que fueron tratados con el antibióticos (meropenem) + el inhibidor PPMO sobrevivieron la infección (Fuente: referencia 1).

Esto demuestra  que este inhibidor PPMO puede ser empleado como agente terapéutico para combatir las infecciones de bacterias NDM-1 resistentes a los carbapenems, … al menos en ratones. Es una prueba de concepto muy prometedora, que pronto será ensayada en humanos. Una nueva arma contra la resistencia a los antibióticos.

Y como microBIO cada vez se parece más a un video-blog, te dejo aquí con el resumen de #microBIOscope, la ciencia de microBIO en video, emitido vía Periscope y ahora editado para que lo puedas compartir en todas las redes sociales: 


 El resumen:





(1) Peptide-conjugated phosphorodiamidate morpholino oligomer (PPMO) restores carbapenem susceptibility to NDM-1-positive pathogens in vitro and in vivoSully EK, et al. J Antimicrob Chemother. 2016 Dec 20. pii: dkw476. doi: 10.1093/jac/dkw476.

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